Começou a trabalhar aos 18 anos como tipógrafo e a escrever para jornais. Entre 1856 e 1861, início da Guerra Civil Americana, foi piloto de barcos a vapor no Mississípi, profissão que mais tarde afirmaria levar consigo até ao fim dos seus dias e que recordou no livro "Life on the Mississippi", de 1883. Tendo iniciado a sua carreira como escritor de livros de viagens, teve o seu primeiro sucesso literário com a obra - A Célebre Rã Saltadora do Condado de Cavaleras, publicada em 1865.
Contudo são obras como - As Aventuras de Tom Sawyer, As Aventuras de Huckleberry Finn e O Homem que corrompeu Hadleyburg que o projectam como um dos maiores nomes da literatura norte-americana.
Morreu em 21 de Abril de 1910, em Redding, Connecticut.



